Es sind vor allem Östrogene, die für ungefähr zwei Drittel aller bösartigen Brusttumore verantwortlich sind. Weibliche Geschlechtshormone werden in großer Menge vorrangig in den Eierstöcken gebildet, beginnend mit der einsetzenden Geschlechtsreife (Menarche) bis zum Ausbleiben der Regelblutung (Menopause). Dies führte „folgerichtig“ zu vielen Ovarektomien, also zur vorsorglichen Entfernung der Eierstöcke oder zu deren Bestrahlung, was unwiderruflich zur Unfruchtbarkeit der betroffenen jungen Frauen führte.
In den 1970er-Jahren kamen dann Antihormontherapien beziehungsweise endokrine Therapien auf. Mit diesen Medikamenten konnte das Tumorwachstum verlangsamt und manchmal sogar ganz gestoppt werden. Da die Regelblutungen nach solchen Behandlungen meistens wieder einsetzen, behalten die so behandelten Frauen ihre Fruchtbarkeit.
Eignung der Antihormontherapie
Per Biopsie oder Operation wird dem Pathologen eine Gewebeprobe bereitgestellt. Daraus lässt sich der Hormonrezeptor (HR)-Status der Tumorzellen ermitteln. HR-positive Tumore werden durch Östrogen und/oder Progesteron zum Wachstum angeregt, das heißt, in diesen Fällen ist eine Antihormontherapie durchaus vielversprechend. Es handelt sich dabei, wie auch bei der Chemotherapie, um eine systemische Therapie, die auf den gesamten Körper wirkt. Daher werden so bereits kleinste Tumorabsiedlungen bekämpft, die man gar nicht entdecken kann.
Auf diese Weise konnte die Heilungsrate um immerhin circa 30 Prozent erhöht werden, was sogar nachhaltig gilt, wenn die Behandlung mindestens fünf bis zehn Jahre lang konsequent durchgeführt wird. Das bedeutet aber auch, dass die Behandlung bei Auftreten von Nebenwirkungen nicht gleich abgebrochen werden darf. Gegenüber einer Chemotherapie besteht aber der große Vorteil, dass gesunde Zellen nicht beeinträchtigt werden, wenngleich sich das Ausschalten der Hormone auf den ganzen Körper auswirkt. Insofern sind Antihormone insgesamt und auch langfristig besser verträglich.
Es gibt im Wesentlichen zwei endokrine Therapien:
- Bei Anwendung von Anti-Östrogenen wird die Weiterleitung der Wachstumssignale an den Hormonrezeptoren der Tumorzellen unterbunden.
- Verabreichung von Wirkstoffen, welche die Produktion der Hormone zurückfahren, entweder im Muskel- und Fettgewebe (Aromatasehemmer) oder in den Eierstöcken (GnRH*-Analoga).
*Gonadotropin-Releasing-Hormone
Die Art der antihormonellen Behandlung orientiert sich meistens daran, ob die Patientin ihre Wechseljahre noch vor sich hat oder diese bereits hinter sich gelassen hat. Die Frauen, die gerade ihre Wechseljahre durchmachen, gelten in diesem Zusammenhang noch als prämenopausale Patientinnen.
Funktionsweise von Antiöstrogenen
Medikamente wie Tamoxifen blockieren die Einwirkung von Östrogen auf die Tumorzellen. Dabei werden auf den Tumorzellen die Bindungsstellen der Hormonrezeptoren besetzt. Auf diese Weise können dort kaum noch Östrogene andocken, um den Wachstumsreiz auszulösen.
Eine Weiterentwicklung dieses Konzepts ist der Östrogenrezeptor-Antagonist „Fulvestrant“. Dieses Medikament schaltet die Östrogenrezeptoren der Krebszellen sogleich ganz aus und baut diese sogar ab. Zugelassen wurde Fulvestrant aber nur für sehr schwer erkrankte Patientinnen mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs.
Anwendung von Tamoxifen
Dieser Östrogenrezeptor-Hemmer wird sowohl vor als auch nach den Wechseljahren angewendet. Insbesondere nach der OP wird dadurch das Risiko für ein Rezidiv deutlich verringert. Im Falle von metastasierten Tumoren verlangsamt sich zumindest das Fortschreiten der Krankheit.
Eingenommen wird Tamoxifen einmal täglich in Tablettenform (20 mg). Fulvestrant wird zunächst dreimal jeweils im Abstand von 14 Tagen verabreicht, danach dann einmal pro Monat als Injektion (500 mg) ins Muskelgewebe, genauer: 250 mg in jede Gesäßhälfte.
Nebenwirkungen
Typischerweise können durch das Medikament Beschwerden auftreten, wie Frauen sie oftmals in ihren Wechseljahren beklagen:
- Übelkeit
- Hitzewallungen und Schweißausbrüche
- Schlaf- und Konzentrationsprobleme
- Grauer Star (bei älteren Frauen)
- Juckreiz in der Scheide und vaginale Blutungen
- Depressive Verstimmungen und psychische Beeinträchtigungen
- Thrombosen
- Endometriumhyperplasie (hochaufgebaute Gebärmutterschleimhaut)
- Gebärmutterschleimhautkrebs
Zwar sind die Nebenwirkungen von Fulvestrant ähnlich, aber etwas weniger stark ausgeprägt.
Funktionsweise von Aromatase-Inhibitoren
Im Zuge der Wechseljahre stellen die Eierstöcke ihre Östrogenproduktion langsam ein. Dennoch wird das Hormon, wenn auch weniger intensiv, noch im Fett- und Brustdrüsengewebe, aber auch in den Muskeln hergestellt. Eine steuernde Rolle spielt dabei das Enzym Aromatase, welches bewirkt, dass Östrogen-Vorstufen schließlich in Östrogene umgewandelt werden.
Aromatasehemmer binden sich genau an dieses Enzym und deaktivieren damit die Produktion von Östrogen im Fett- und Muskelgewebe. Dabei wird zwischen steroidalen und nicht-steroidalen Aromatasehemmern unterschieden.
Anwendungen
Da Aromatasehemmer die Östrogenproduktion lediglich im Muskel- und Fettgewebe, aber nicht in den Eierstöcken unterbinden, sind diese Medikamente für Frauen geeignet, die sich schon in ihrer Postmenopause befinden. Manchmal werden sie aber auch prämenopausalen Patientinnen verabreicht, wenn bei ihnen ein hohes Krebsrisiko vorliegt. In diesen Fällen wird die Hormonproduktion der Eierstöcke zusätzlich mittels GnRH-Analoga ausgeschaltet, sofern die Eierstöcke nicht gleich ganz entfernt werden. Dazu sollte man wissen, dass Aromatasehemmer alleine die Funktion der Eierstöcke ankurbeln können.
Deren adjuvante (ergänzende) Anwendung erfolgt meistens sequenziell mit Tamoxifen, wobei die Reihenfolge immer individuell zu entscheiden ist. Bei Patientinnen, deren Lymphknoten befallen sind, hat sich die Reihenfolge 1.) Aromatasehemmer und 2.) Tamoxifen bewährt. Eingenommen werden Aromatasehemmer einmal täglich als Tablette.
Nebenwirkungen
Da die Nebenwirkungen bei Aromatasehemmern jenen der Anti-Östrogene ähnlich sind, ist hier ebenfalls mit Wechseljahresbeschwerden zu rechnen. Thrombosen, Schlaganfälle und bösartige Gebärmuttertumore werden aber eher selten ausgelöst.
Dafür kann es relativ häufig zu Myalgien und Arthralgien (Muskel- und Gelenkbeschwerden) kommen. Aufgrund der Verringerung der Knochendichte kann sich Osteoporose entwickeln. Daher sind regelmäßige Kontrollen der Knochendichte sowohl vor Therapiebeginn als auch noch danach dringend geboten. Neben sportlicher Betätigung eine Nahrungsergänzung von Calcium und Vitamin D unbedingt in Erwägung gezogen werden.
Als nicht-steroidale Wirkstoffe kommen zum Beispiel Anastrozol und Letrozol infrage, während Exemestan zu den steroidalen Wirkstoffen gehört.
GnRH-Analoga
Bei den GnRH-Analoga handelt es sich um Wirkstoffe, die dem körpereigenen „Gonadotropin-Releasing-Hormon“ (GnRH) beziehungsweise dem LH-Releasing-Hormon (LHRH) im chemischen Aufbau sehr ähnlich (analog) sind. Produziert werden die natürlichen Hormone im Hypothalamus. Sie steuern unter anderem den weiblichen Zyklus durch die Ausschüttung des luteinisierenden Hormons (LH) und des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH), das aus der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) kommend die Produktion des Östrogens in den Eierstöcken anregt.
GnRH-Analoga sind also synthetische Hypothalamushormone, die die Rezeptoren im Bereich der Hirnanhangdrüse belegen und mit der Zeit auch abbauen, wodurch dann die körpereigene Östrogenproduktion abgewürgt wird. Dies wiederum führt zur Ausbremsung des Wachstums der Tumorzellen.
Anwendung der GnRH-Analoga
GnRH-Analoga eignen sich vornehmlich für Patientinnen, die sich noch vor den Wechseljahren befinden, und werden bei palliativen und adjuvanten Therapien eingesetzt, meistens in Kombination mit Aromatasehemmern oder Tamoxifen. Auch vor und während einer Chemotherapie werden diese Medikamente manchmal zum Schutz der Eierstockfunktion eingesetzt.
Verabreicht werden diese Mittel in Form von subkutanen Injektionen. Dabei kann es sich um eine Suspension durch eine dünne Nadel oder um ein Implantat mittels einer dickeren Nadel handeln, wobei sogleich Wirkstoffmengen für ein Monatsdepot oder sogar für Dreimonatsdepots vorgesehen sind. Die Dauer der Behandlung liegt meistens zwischen 5 und 10 Jahren.
Nebenwirkungen
Wenn die Östrogenproduktion in den Eierstöcken künstlich beendet wird, kann dies die Menopause und damit die schon oben erwähnten typischen Wechseljahresbeschwerden auslösen. Bei länger anhaltender Behandlung besteht zudem die Gefahr der Entwicklung einer Osteoporose. Per DXA-Scan sollte in diesen Fällen die Knochendichte regelmäßig kontrolliert werden.
Anders als bei der Bestrahlung oder Entfernung der Eierstöcke ist eine medikamentös provozierte Menopause nicht endgültig. Es bestehen also sehr gute Chancen, dass nach der Therapie zum einen die Wechseljahresbeschwerden wieder verschwinden und zum anderen die Regelblutungen wieder einsetzen, das heißt, die so behandelten Frauen behalten ihre Fruchtbarkeit. Bei den eingesetzten Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um Leuporelin oder Goserelin.
Kombination von antihormoneller Therapie mit einer Chemo- oder Strahlentherapie
Die Antihormontherapie wird in aller Regel erst nach einer Chemotherapie begonnen. Im Gegensatz dazu kann die antihormonelle Behandlung zur gleichen Zeit wie eine Strahlentherapie gestartet werden. Bei prämenopausalen Frauen, die ihre Eierstockfunktion nach einer Chemo erhalten konnten, hat sich die Kombination einer endokrinen Therapie mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern mit der gezielten Unterdrückung der Eierstockfunktion bewährt, insbesondere bei jüngeren Frauen unter 35 Jahren.
Dauer einer antihormonellen Therapie
Eine adjuvante Antihormontherapie wird typischerweise fünf Jahre lang durchgeführt. Es gibt einige Studien, die gezeigt haben, dass eine Fortsetzung der Therapie um weitere fünf Jahre das Rückfallrisiko deutlich senkt. Dies muss aber immer eine sehr individuelle Entscheidung unter Einbeziehung der Befindlichkeiten der Patientin sein. Dabei kann auch ein Umschwenken auf eine andere endokrine Therapie in Erwägung gezogen werden.
Wie lassen sich die Nebenwirkungen auf ein Minimum reduzieren?
Anders als Chemotherapien haben sich antihormonelle Therapien sogar als einigermaßen erträglich erwiesen. Da aber eine solche Behandlung über mehrere Jahre durchgehalten werden muss, können die Nebenwirkungen in Form von typischen Wechseljahressymptomen sehr wohl zu einer starken Belastung werden.
Wegen des bereits oben erwähnten Osteoporose-Risikos ist unbedingt eine regelmäßige Messung der Knochendichte durchzuführen. Dafür eignet sich die Methode „dual energy X-ray absorptiometry“ (DXA), im Deutschen als Dual-Röntgen-Absorptiometrie-Scan bekannt.
Durch eine gesunde, ausgewogene Ernährungs- und Lebensweise in Kombination mit Calcium, Vitamin D und moderatem Sport lässt sich die Intensität der Nebenwirkungen meistens merkbar abmildern. Wer sich für eine Begleitmedikation entscheidet, sollte gemeinsam mit dem behandelnden Arzt darauf achten, dass dadurch die Effektivität der antihormonellen Therapie nicht abgeschwächt wird. Solche Effekte sind zum Beispiel bekannt für Johanniskraut, Sojaprodukte und Antidepressiva.
Bei Patientinnen, die schon von Hause aus eine eher niedrige Knochendichte (Osteopenie) aufweisen, sollte ein vorbeugender Einsatz des Antikörpers Denosumab oder von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden.
Wie steht es um die Frage der Verhütung?
Eine antihormonelle Therapie bedeutet eben nicht, dass Frauen, die sich noch vor ihren Wechseljahren befinden, während dieser Phase nicht schwanger werden können. Allerdings sind hormonelle Kontrazeptiva wie die „Pille“ bei Brustkrebs mit großer Vorsicht zu genießen. Besser ist die Verwendung einer Kupferspirale. Hormonspiralen sollten in dieser Zeit nicht neu gesetzt werden, sondern eher durch eine Kupferspirale ausgetauscht werden.
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